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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问 | 刘宏：“本土化”与“跨国性”交织，新加坡华人新移民身份认同如何嬗变？******
中新社北京1月4日电 题：“本土化”与“跨国性”交织，新加坡华人新移民身份认同如何嬗变？
——专访新加坡南洋理工大学协理副校长暨南洋公共管理研究生院院长刘宏
中新社记者 吴侃
作为华人占多数的多元种族、多元文化国家，新加坡对于思考华人新移民社会认同和跨国主义间不断变化的关系提供了重要个案。近年来中新两国合作不断深化，在带来巨大经济机遇的同时，也使当地社会对华人新移民更关注，推动并强化独特的新加坡华人身份认同成为新加坡族群政策的重中之重。
在新加坡“多元一体”的族群政策下，近十年来华人新移民的社会认同产生了怎样的变化？华人新移民的“本土化”与“跨国性”进程如何交织互动？中华文化如何影响华人身份认同的构建？新加坡南洋理工大学协理副校长暨南洋公共管理研究生院院长刘宏教授近日就此接受了中新社“东西问”专访。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：新加坡“多元一体”的族群政策有怎样的背景、内容和特点？新加坡的“多元一体”与中华民族“多元一体”格局有何不同？
刘宏：我认为新加坡的族群政策体现了“多元一体”的特征和追求。“多元一体”这个概念是中国著名社会学家费孝通先生在20世纪80年代末期提出来的，他从三个层面阐述“中华民族多元一体格局”的特点：56个民族是基层，中华民族是高层；汉族在从分散的多元向一体转变过程中扮演了核心凝聚作用；不同层次的认同并行不悖，各自发展自身特点，形成多语言多文化的整体。
新加坡街头的春节灯光秀。Ore Huiying摄新加坡的“多元一体”跟中国有些类似，但也存在显著差别。新加坡是中国以外唯一一个华人占多数的多元种族国家。华人占总人口的75%左右，但华人及其语言文化并未作为从多元到一体的凝聚者，新加坡在保留多元种族语言的基础上，采用英语作为通用语并以多元文化为核心来凝聚整个国家。易言之，新加坡的“多元一体”，“多元”是种族、语言、文化、宗教上的多元，“一体”是指一体的国家身份认同。这不仅是多元族裔社群融合的基础，也构成国家对新移民社群的总体政策框架。
新加坡政府的移民政策有两个逻辑，一是经济和人口逻辑，新移民可以补充对新经济发展战略至关重要的人力资本，也能协助应对持续的低生育率带来的挑战。二是政治和身份认同驱动的逻辑，它要求新加坡确保新移民紧密地融入本国具有多元种族特征的社会文化环境中。
以上述两种逻辑为考量，近年来新加坡政府制定了一系列针对新移民的政策，全力推动包括华人在内的新移民融入多元种族社会中，推动并强化独特的新加坡华人身份认同，同时也鼓励他们与中国及其他海外华人社群建立跨国商业网络。
新加坡唐人街。Newscom/视觉中国 供图中新社记者：华人新移民在建立独特的新加坡华人身份认同的过程中，同时面临“本土化”与“跨国性”两个进程，这两个进程如何交织互动？
刘宏：新移民移居海外后，同时面临着两个社会进程，即“本土化”与“跨国性”。本土通常指海外移民的移居地，本土化指华人移民因适应海外移居国社会而产生的一系列调适与变迁。跨国性是移民形成并维持其连接移居国与祖(籍)国的多重社会关系的机制和过程。
在新加坡，华人新移民的本土化与跨国性是并行不悖的，二者并非“零和游戏”，而是相互促进、彼此推动的。华人移民在努力融入移居国的同时，也在家庭、生活、事业和文化等方方面面与中国保持着密切的联系，但本土化与跨国性的深度和重要性并非完全相同，华人新移民还是以融入新加坡社会为主要导向和目标。
我们所说的“双重嵌入”是将社会学的“嵌入”这一概念置于移居国和祖(籍)国双重视野之下，探讨新移民的本土化和跨国性这两大进程如何彼此交织与互动。以新加坡华人群体中的新移民企业家为例，推动新移民企业家在新加坡和中国的双重嵌入的因素是多方面的。
一是新中两国相对开放和不断改善的移民政策。作为移民国家，新加坡一直在接受移民，随着新加坡移民人口不断增长，新加坡政府也加快推动新移民融入本土社会的步伐。二是新中两国相邻的地理因素和不断提升的经济合作环境。新加坡政府奉行开放型经济政策，注重与中国的经贸合作，对于华人新移民以及与中国在经济上联系互动持积极态度。近年来中国政府的招才引智和引资工作也不断完善，针对海外华人投资创业有一些扶持政策，鼓励他们参与中国的经济发展。三是新移民企业家与老一代华商相比，有更强的双重嵌入的意愿和能力。
新加坡民众来到寺庙向观音菩萨祈福。NurPhoto/视觉中国 供图中新社记者：新加坡华人社团在帮助华侨华人融入住在国社会和搭建与祖(籍)国联系方面分别起到怎样的作用？
刘宏：海外华人聚集区会自发形成华人自我管理的社会形式，组成华侨华人联合会、华商会、同乡会等社团。传统的华人社团大多是基于地域和亲缘成立的，而新移民社团成员来自中国不同区域，社会背景更多元化，也更具包容性，华人社团在帮助新移民融入住在国和联系祖(籍)国两方面都起到作用。
新加坡最大的华人新移民团体华源会成立于2001年，其使命包括协助会员更好地融入新加坡的多元种族社会、助推新加坡与中国的商业贸易合作等。我对华源会成立以来至2019年期间举办的263项活动进行定性和定量分析发现，与融入当地有关和与祖(籍)国有关的活动数量呈现增长趋势，但以前者更为显著。成立于2000年的新加坡天府会也有类似的发展轨迹。虽然天府是四川的别称，但其会员来自中国各地，天府会各类活动也注重将帮助会员融入住在国和加强会员与祖(籍)国的联系相结合。
作为全球化浪潮与跨界商业网络日益发展的一个方面，新移民社团也推动了制度化网络的建构。自1990年新中建交以来，特别是2001年中国加入世贸组织、2013年“一带一路”倡议提出后，两国经济关系发展迅速，中国成为新加坡最大贸易伙伴。新移民社团能更有效地推动两国间交往，在跨国商业网络建构过程中起到桥梁作用，使华人新移民企业家可以充分发挥了解两种制度、两种文化的优势，进而成为中国企业在地化的合作伙伴，同时将国外的一些先进经营管理理念带到中国。
华人在新加坡跳广场舞。朱迪锋 摄中新社记者：如何理解华人的“社会认同”？近十年来新加坡华人的社会认同产生了怎样的变化？中华文化如何影响华人身份认同的构建？
刘宏：谈到社会认同，其经典的定义是“一个社会的成员共同拥有的信仰、价值和行动取向的集中体现，本质上是一种集体观念，它是团体增强内聚力的价值基础”。进入21世纪以来，新加坡华人社群面临的关键问题就是身份认同问题，即如何在全球化时代、在这个多元种族和多元文化的国家中，塑造、培育和强化新加坡人的身份认同和内部凝聚力。
近十年来，在新加坡政治经济新常态的大背景下，华人新移民的社会认同发生了一些转变，在延续此前的多元性特征同时，其重心日益向本土认同转移。与此同时，祖籍地联系以及全球商业网络依旧发挥着不可忽略的作用。
新加坡中学生参观孙中山先生革命活动基地——新加坡晚晴园，了解辛亥革命历史。苏丹 摄这种变化其实是很自然的现象，大部分的新加坡华人在当地出生，与祖(籍)国和家乡的地缘联络有所减弱，但文化上的牵绊依然重要。例如，新加坡移民局2022年5月底取消了新生儿出生证上的父母籍贯标识，在接到很多民众特别是华人民众和社团的反馈后，移民局决定9月1日起把籍贯这一包含深厚历史文化意义的标识重新加上。
中华文化源远流长，对华人的影响是深刻且长久的，新加坡华人社会经过两百年的发展，其文化融入了住在国和东南亚的因素，呈现出本土化特点，形成了有特色的华人文化，表现在语言、文化、习惯、思维方式等方方面面。比如华人依然保持着过中国传统节日的习惯，但节俗中已融入了住在国文化特征(如捞鱼生的传统)；语言方面，新加坡华人日常使用华文时也会加入一些英文或马来语词汇等，逐渐形成植根于多元种族社会中的充满活力的新加坡华人文化。同时，政府也认同华人文化是新加坡社会很重要的组成部分，通过不同方式注重保留、传承和推广中华文化。(完)
受访者简介：
刘宏，新加坡南洋理工大学协理副校长、南洋公共管理研究生院院长、社会科学学院公共政策与全球事务系陈六使讲席教授。他的研究领域包括亚洲治理、中国与东南亚关系、国际移民和全球人才管理等。他已出版20多部专著和100多篇学术论文。中文近著包括《跨界治理的理念与亚洲实践》(2020)、《国际化人才战略与高等教育管理》(2020)、《亲爱的中国——移民书信与侨汇(1820-1980)》(2022)、《移动的边界——跨国文化、教育与认同的政治》(2022)。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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